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【干货】药物合成小试至中试:工艺研发与控制2

日期:2020-06-22浏览:12次

中试要实现的目标

 

1. 通过中试制订产品的生产工艺规程(草案)(含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗)。

2. 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程,在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品,且具有良好的重现性和可靠性;

3. 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受

4. 三废处理的方案及措施能为环保部门所接受;

5. 安全、防火、防爆等措施能为gognan、消防部门所接受;

6. 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受

 

设备的选择与工艺管理的改造

 

1. 根据小试的结果,在多功能、中试车间,对设备进行选择,首先应考虑设备容量是否适宜,设备材质、管路材质与工艺介质的适应性,是否耐腐蚀,加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。

2. 物料输送的方法(投料、出料、各步之间的流转),如何防止跑料、凝固和堵塞等。

3. 离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏等分离条件是否满足。

4. 根据以上情况和其他工艺要求,对设备,管路进行适应性改造。

5. 反应有无气体生成?会否冲料?如有必要,应加气液分离器,安装回流管。

6. 真空度的要求?尾气及有**体的吸收?

 

搅拌器形式和搅拌速度的考察

 

在实验室中由于物料体积较小,搅拌效率好,传热、传质的问题表现不明显,但是在中试放大时,由于搅拌效率的影响,传热,传质的问题就突出地暴露出来。因此,中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式,考察搅拌速度对反应规律的影响,特别是在固-液非均相反应时,要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。

 

搅拌器

 

按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知,初步选择搅拌的类型和转速,并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速(推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式)

 

 

 

 

反应条件的进一步研究

 

试验室阶段获得的zui佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求,为此,应就其中主要的影响因素,如加料速度,搅拌效果,反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素,进行深入研究,以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。

 

制冷要求

 

对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况,如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时,则需用反应釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式来调整传热面,使其尽可能满足相关工艺的要求。

带外循环冷却装置的反应釜

 

 

 

工艺流程和操作方法的确定

 

要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序、简化操作、注重安全、提高劳动生产率。从而zui终确定生产工艺流程和操作方法。

 

精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择和确定

 

设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工艺要求,得到的中间体/产品能符合相应的质量标准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动都要向FDA备案原料药制备过程中自zui后一个中间体以后制造过程的任何变化可能对原料中的杂质或其物理、化学或生王里学性质有影响的任何变化。

 

晶型

 

凡在质量标准中对晶型有要求的产品,对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率,乃至结晶釜的底部的几何形状等都应进行研究与验证,以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品在晶型上的一致性。

 

结晶水和溶剂化物

 

凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药,对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证,以确保中试产品所含的结晶水/结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。

 

该类原料药在小试验时应对干燥时所采用的工艺参数进行考察,并提出所含的结晶水或结晶溶媒会发生变化的相关工艺参数。

 

残留溶媒

 

中试过程中由于中间体/产品的产量比小试有几十到上百倍的增加,因此对干燥条件(包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性)进行考察是必要的。

 

干燥温度与时间都可以对有关物质(热敏物质)和溶媒残留产生影响。

 

中试的工艺验证:3~5批稳定性数据

 

在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行3~5批中试的稳定性试验,进一步验证该工艺在所选定设备条件下的可靠性和重现性。zui终确定各步反应的工艺控制参数。证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性的产品。

 

进行物理衡算

 

当各步反应条件和操作方法确定后,就应该就收率,副产物、三废等方面进行物料衡算。对3~5批稳定性试验的数据,每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算,对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理的说明反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能,提高效率,回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。物料衡算结果的正确与否将直接关系到整个工艺设计的可靠程度。

 

甲苯磺化过程的物料平衡表

 

 

 

物料衡算:原材料消耗定额-产品的原料单耗及成本

 

对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析,按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额 产品的原材料消耗定额(公斤/公斤)(理论量公斤/公斤)。按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合理性及存在问题进行评估。

 

每公斤产品的原料单耗及成本核算

 

 

 

消耗等额,原材料成本,操作工时与生产周期等的确定

在中试研究总结报告的基础上,可以进行基建设计,制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造,按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。

 

在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程、操作规程、清洁规程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等文件交付生产。

 

质量可控性的回顾

 

对中试在各个阶段出现的中间体/产品的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动的情况进行分析和总结,列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。

 

设定各单元反应/单元操作的质量控制点,并按中试的实际情况调整中间体/产品的质量控制方法/质量标准(草案)。

 

 

 

 

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